Protein Phosphorylation (단백질의 인산화)

안녕하십니까? 

이번 포스팅에서는 Protein Phosphorylation(단백질의 인산화)에 대해서 이야기를 하고자 합니다. 당연 이 단백질의 인산화(Protein Phosphorylation)이라는 것도 지난번 포스팅에서 다룬 적이 있는 Protein Post Translational Modification의 종류중에 하나입니다.

간단한 이 Protein Phosphorylation의 역사와 몇가지 사실을 살펴 보자면, 1955년에 Eddie Fischer와 Ed Krebs가 생리학적으로 Phosphorylation을 조절한다는 것을 발견하였고, 기존에는 20개의 아미노산(Amino Acid)중에 Serine과 Threonine외에 1979년에 Tyrosine에서도 Phosphorylation이 일어난다는 것이 밝혀졌습니다. 즉, 단백질을 구성하는 20개의 아미노산 중에서 기존에는 2개의 아미노산인 Serine과 Threonine에서만 Phosphate Group(인산기)가 붙는다고 알려졌지만, 1979년에는 Tyrosine이라는 아미노산에서도 Phosphate Group(인산기)가 붙는 반응이 일어난 다는 사실이 연구결과 밝혀 졌다는 이야기입니다.

일반적으로 사람의 경우에는 인산기(Phosphate Group)이 붙은 아미노산(Amino Acid)중에서 Serine이 86.4%, Threonine 11.8%, Tyrosine 1.8%비율로 있다는 것이 밝혀졌습니다.

그럼 위에서 언급한 단백질의 인산화 (Protein Phosphorylation)란 무엇일까요?

이를 간단하게 정리하면 ATP(Adenosine TriPhosphate)란 물질에서 인산기(Phosphate Group)를 떼어다가 효소를 이용해서 단백질(Protein)을 구성하는 아미노산(Amino Acid)인 Serine, Threonine, Tyrosine의 하이드록시기(Hydroxyl Group)에 옮기는 과정입니다.

이를 간단한 그림으로 묘사를 하자면.........

위 그림처럼 초록색으로 묘사가 된 꽈배기인 단백질에 한 아미노산(Amino Acid)에 하이드록시기(Hydroxyl Group)있는데, 위 그림에서 아무런 변형이 되지 않은 단백질이 왼쪽에 묘사되어 있습니다. 이 단백질에 ATP와 단백질 카이나아제(Protein Kinase)에 의해서 인산기(Phosphate Group)이 붙은 것이 그림의 오른쪽에 묘사되어 있습니다. 

여기서 단백질 카이나아제(Protein Kinase)는 단백질에 인산기를 붙이는 효소를 일반적으로 지칭하는 단어입니다. 이렇게 인산기(Phosphate Group)이 단백질에 붙기만 하고 떨어지는 것은 없느냐 하면, 그것도 아닌게, 위 그림에서 오른쪽에서 왼쪽으로 가는 화살표를 보면 인산기가 떨어져 나가고, 왼쪽의 전혀 PTM(Post Translational Modification)이 일어나지 않은 상태로 돌아가는 것을 볼 수 있습니다.

이런 과정을 Dephosphorylation이라고도 지칭하며, 이러한 작욕을 일으키는 효소(Enzyme)을 단백질 포스파타아제(Protein Phosphatase)라고 지칭합니다.

그럼 여기서 일반적인 단백질의 인산화가 일어나는 과정을 살펴 보았는데, 이게 왜 중요한가 하는 의문이 드실 겁니다. 그 의문은 간단하게도 단백질의 기능을 조절할 수 있기 때문입니다.

위 그림은 단백질의 인산화(Protein Phosphorylation)이 어떻게 해서 단백질의 기능을 조절하는 지를 묘사하고 있습니다. 위 그림에서 좌측에 해당하는 경우처럼 인산기(Phosphate Group)이 붙게 되면서 그 동안 PTM(Post Translational Modification)이 일어나지 않았을 때에 OFF되어 있던 단백질이 ON되면서 기능이 활성화(Activation)되는 것을 확인할 수 있습니다.

그럼 반대의 경우도 있지 않은가? 하는 의문이 드실 것인데, 실제로 있습니다. 위 그림에서 묘사하는 것 처럼, 오른쪽에 그냥 PTM이 일어나지 않았을 때에는 활성화(Activation)이 되어 있던 단백질이 인산기(Phosphate Group)이 붙음으로 인해서 단백질의 기능이 OFF되어서 비활성화(Deactivation)이 되는 것을 보실 수 있습니다.

그럼 도데체 Protein Phosphorylation이 어떻게 해서 이런 단백질의 기능을 켜고 끄는 것이 가능한지 살펴 보겠습니다.

첫번째로 인산기(Phosphate Group)이 붙는 순간, 단백질에는 -Charge가 2개나 새로 붙는 것이 됩니다. 단백질(Protein)이 PTM이 되지 않은 상태에서는 Electrostatic Interaction이라고 해서 정전기적 상호작용이 일어나서, 3차 구조로 이미 뭉쳐져 있습니다. 그런데 인산기(Phosphate Group)이 붙어서 -Charge가 2개 생기는 것으로 기존 단백질의 정전기적 상호작용을 방해하면서 새로운 정전기적 상호작용이 일어나게 됩니다. 위 그림에서는 인산기가 단백질에 붙으므로서 단백질 전체에 있는 정전기적 상호작용이 교란되는 것을 묘사하고 있습니다.

이렇게 정전기적 상호작용만이 교란되면, 단백질은 PTM이전의 뭉쳐진 구조를 유지할 수가 없게 됩니다.

그 다음으로는 단백질에 붙은 인산기(Phosphate Group)는 -Charge가 있기 때문에 추가적으로 수소결합(Hydrogen Bond)를 쉽게 형성할 수 있습니다.

위 그림에서는 일직선 상으로 있던 단백질의 구조가 어떻게 인산기(Phosphate Group)때문에 뭉쳐지는 지를 묘사한 그림입니다. 먼저 Phosphate가 붙은 것을 제일 왼쪽의 아미노산(Amino Acid)에 붙어있는 것을 묘사하고 있습니다. 여기서 여러개의 다른 아미노산 중에 하이드록시기(Hydroxyl Group)이 붙어 있는 것이 2개 있습니다. 이 하이드록시기(Hydroxy Group)은 쉽사리 떨어져 나가서 인산기(Phosphate Group)와 서로를 끌어당기게 됩니다. 이런 상황에서 하이드록시기(Hydroxy Group)가 있는 아미노산(Amino Acid)은 단백질에 붙은 인산기에 끌려오게 됩니다. 그 결과 위 그림의 하단처럼 처음에는 작대기처럼 일자로 곧게 펴 있던 단백질의 구조가 한개의 덩어리로 뭉쳐지게 되었습니다. 

비록 일부분을 보여주고 있는 그림이지만, 실제로는 일부분의 모양으로 끝나지 않고 단백질의 전체적인 모양이 변하게 되는 것입니다. 

그럼 이 단백질의 인산화(Protein Phosphorylation)은 단순히 단백질 하나의 기능을 켜고 끄는 것에서 끝나지 않고 세포 전체의 기능을 바꾸는 역할까지 합니다.

위 그림은 한개의 단백질이 인산화 되어서 활성화(Activation)이 되면, 어떤 변화가 일어나는 지를 묘사하고 있습니다. 단백질 A가 인산화 되면서 활성화 되면, 단백질 B를 인산화(Phosphorylation)시켜서 활성화 시키는데, 한개의 단백질 A가 여러개의 단백질 B를 활성화시켰습니다. 그럼 이 단백질 B는 활성화되어서 단백질 C를 인산화(Phosphorylation)시켜서 활성화(Activation)시키는데, 그 숫자가 단백질 B 한개단 여러개입니다. 즉 단백질 A는 비록 한개만 인산화 되어서 활성화 되었지만, 그 아래로 내려가면 갈수록 활성화가 되는 단백질의 갯수가 점점 늘어나서 나중에는 기하급수적인 숫자의 단백질이 활성화(Activation)되게 됩니다.

이러한 단백질의 활성화가 왜 중요하냐 하면 다음의 사례를 들겠습니다.

위 그림에서는 아드레날린(Adrenaline)을 받아서 어떻게 세포안의 글리코겐이 분해되는지를 간단하게 묘사한 그림입니다. 먼저 세포의 표면에 있는 아드레날린의 수용체(Receptor)가 아드레날린(Adrenaline)을 받아서 PKA라는 단백질을 활성화 시킵니다. 그럼 PKA라는 단백질은 Phosphorylase Kinase라는 단백질을 인산화(Phosphorylation)시켜서 활성화 시킵니다. 그 활성화가 된 Phosphorylase Kinase는 다시 Phosphorylase b라는 단백질을 인산화시켜서 활성화시키게 됩니다. 마지막으로 활성화가 된 Phosphorylase b는 Glycogen을 분해해서 한개의 Glucose 1-Phosphate(Glucose 1-P)라는  것을 만들게 됩니다.

여기서 단 한개의 아드레날린이 비록 한개의 수용체(Receptor)에 자극을 주었지만, PKA한개가 여러개의 Phosphorylase Kinase를 활성화 시키고, 여러개의 Phosphorylase Kinase는 다 합쳐서 수십개 이상의 Phosphorylase b를 활성화 시킵니다. 마지막으로 수십개의 Phosphorylase b는 수백개 이상의 Glycogen을 분해해서 셀수없이 많은 양의 Glucose 1-Phosphate를 생산하게 됩니다.

일반적으로 ATP(Adenosine TriPhosphate)는 세포내의 화폐라고 일컫어 지며, 주로 에너지가 변환된 형태로 있는 것으로 여겨집니다. 이 ATP를 단백질의 인산화(Protein Phosphorylation)이라는 과정을 거쳐서 세포내의 신진대사(Metabolism)을 조절합니다.

이처럼 단순하게 따로 단백질 하나만 두고 보자면 그저 인산기(Phosphate Group)이 단백질(Protein)에 붙는 것에 불과할 뿐이지만, 세포 전체로 보면 에너지를 가지고서 세포내 신진대사(Metabolism)을 조절하는 역할까지 하게 되는 것입니다. 비록 한개의 포스팅에서 다루기엔 너무 광범위한 주제이지만, 요약하면 단백질의 인산화(Protein Phosphorylation)은 세포 단위를 넘어가서 장기나 인체의 단계로 가게되면 암과 같은 질병이 어떻게 일어나며, 이를 어떻게 치료할 지를 결정하는데 중요한 역할을 하게 됩니다.